Использование энрофлоксацина ацетата в комплексном антибактериальном препарате Колихинол

Донник И.М. ФГБОУ ВПО "Уральский государственный
аграрный университет", г. Екатеринбург
Шкуратова И.А. ГНУ Уральский научно-исследовательский
ветеринарный институт Россельхозакадемии, г. Екатеринбург
Стариков Н.М. ООО НПО "Уралбиовет", г. Екатеринбург

Для преодоления лекарственной устойчивости бактерий актуальной проблемой является разработка и внедрение в ветеринарную практику научно обоснованных комплексных антибактериальных лекарственных препаратов с синергидным действием составляющих компонентов, повышающих эффективность лечения животных, в том числе птицы и уменьшающих расход антимикробных средств. К таким перспективным препаратам относится Колихинол (разработчик ЗАО "Уралбиовет") в форме раствора для орального применения, содержащий в 1 мл в качестве действующих веществ 100 мг энрофлоксацина и 70 мг колистина сульфата.

Однако, вода из промышленных скважин в большинстве животноводческих и птицеводческих предприятий при отсутствии должной подготовки, направленной на нормализацию pH и уменьшение содержания щелочноземельных металлов может снизить эффективность лечебно-профилактических мероприятий. При применении антибактериальных веществ, в частности содержащих энрофлокса-цин, употребление такой воды приводит к уменьшению фактически полученной дозы из-за пониженной растворимости антибиотика и возможного образования соединений действующего вещества с ионами в рабочем растворе. По сути, предприятие, не имеющее систему поения организованную должным образом, является заложником своего месторасположения.

Материал и методы исследования. Была изучена стабильность и растворимость рабочих растворов нескольких вариантов препарата Колихинол в зависимости от агрессивности среды.

Рассматривая проблему водоснабжения сельскохозяйственных предприятий, сотрудники ЗАО "Уралбиовет" совместно с ФГБУ "Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского" Уральского отделения Российской Академии Наук и ГНУ "Уральский научно-исследовательский ветеринарный институт" Российской академии сельскохозяйственных наук провели мониторинг качества воды, используемой птицефабриками Урало-Поволжского региона, по ряду показателей. По результатам исследований в пробах воды установлено повышенное содержание щелочноземельных металлов при pH 8-9. Было установлено, что рабочие растворы антибиотиков, в частности энрофлок-сацина, в зависимости от рН среды снижают срок годности. В готовой лекарственной форме состав стабилен и приготовлен на очищенной воде, основное вещество находится в идеальных условиях, но в среде с негативно действующими ионами (в нашем случае - рабочий раствор в воде без предварительной подготовки) начинаются изменения свойств, которые приводят к снижению биодоступности лекарственного средства со всеми вытекающими последствиями.

Целью нашей работы являлась оценка эффективности использования энрофлоксацина ацетата в препарате колихинол.

Энрофлоксацин (C19H22FN3O3 - 1-циклопропил-7-(4-этил-пиперазин-1-ил)-6-фторо-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота) является представителем фторхинолонов [1]. Энрофлоксацин представляет собой молекулу сложную по структуре, включающую в себя карбоксильную группировку, что обуславливает его кислотные свойства и три группы третичных аминов, что обуславливает его свойства основания. Константа диссоциации данного соединения при 25°С составляет 6,21, что определяет вещество как основание Он характеризуется широким спектром активности против большого ряда грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая устойчивые к р-лактамным антибиотикам и сульфонамидам. Энрофлок-сацин первым из фторхинолонов начали применять в ветеринарии для лечения мочевого и дыхательного трактов, кожных инфекций домашних животных и скота. Он широко применяется при производстве мяса домашней птицы, для борьбы с респираторными и кишечными инфекциями.

Современная фармацевтическая промышленность производит соль энрофлоксацина как с молочной кислотой, так и с гидрок-сидом калия. Рассмотрим метаболизм солей энрофлоксацина.

Лекарственная форма, попадая в желудок, под действием соляной кислоты желудочного сока переходит в кислую соль - энро-флоксацина гидрохлорид, после чего попадает в просвет кишечника, где под действием фосфатного буфера переходит в основание энро-флоксацина, с последующим всасыванием.

При использовании калийной соли, в желудке на 1 моль препарата идет 2 моль соляной кислоты. На голодный желудок это изменение фактически не играет роли, но в присутствии корма, витамин-но-аминокислотных комплексов, в состав которых входит огромное количество аминогрупп в форме аминокислот и белков происходит защелачивание среды с последующим сверхсинтезом соляной кислоты (процесс образования соляной кислоты в желудке энергетически зависим и идет с расходом АТФ, что негативно для находящегося в состоянии болезни организма).

Следовательно, наилучшим вариантом является использование гидрохлорида энрофлоксацина, но данное соединение не растворимо в воде, что исключает возможность его применения через систему поения.

Исходя из фармакокинетики, наиболее эффективным представляется использование кислой соли энрофлоксацина. Были выбраны две кислоты: молочная и уксусная. Свойства данных соединений практически идентичны, растворимость энрофлоксацина лактата и ацетата одинаковы, и при обменной реакции на гидрохлорид не дают существенного сдвига рН, так как в среду выделяется соответственно уксусная или молочная кислоты.

Анализ литературных данных показал преимущества использования ацетат-анионов по сравнению с лактат-анионами вследствие их лучших фармакокинетических свойств. А именно: в организме метаболизм лактат- и ацетат-аниона протекает по одному и тому же пути, но метаболизм ацетата проходит преимущественно в мышечной ткани с меньшим потреблением кислорода по сравнению с лактатом. Метаболизм лактата происходит в печени, что приводит к появлению дополнительной нагрузки, в связи с этим подобные соли не рекомендуется получать с веществами, дающими нагрузку на печень (ксенобиотики, метаболизируемые в печени, в том числе антибиотики, гормоны, алколоиды различной природы). Ощелачивающий эффект ацетата проявляется очень быстро [5]. По сравнению с лакта-том ацетат метаболизируется значительно быстрее [2, 3, 4].

Таким образом, использование именно энрофлоксацина ацетата в комплексном препарате Колихинол можно считать наиболее оптимальным. Было разработано несколько вариантов препарата. В процессе изучения их свойств лучшую стабильность проявили пробы с антиоксидантами, комплексонами, а так же с рН в области 4,5-6,4, что является буфером при использовании для приготовления рабочих растворов воды с щелочной реакцией. При рН 4,5-6,4 раствор эн-рофлоксацина ацетата, оказался наиболее устойчивым к внешнему воздействию, что и обусловило выбор рецептуры. Небольшой избыток уксусной кислоты препятствует росту как бактерий (устойчивых к фтор-хинолонам), так и грибов, тем самым обеспечивает дополнительную защиту препарата.

В связи с вышеизложенным, можно рекомендовать применение препарата Колихинол в сельскохозяйственных предприятиях, имеющих проблемы с растворимостью лекарственных средств, в частности, содержащих энрофлоксацин.

Список литературы

1. Дорофеев В.Л. Номенклатура и фармакопейный анализ лекарственных средств группы фторхинолонов / В.Л. Дорофеев // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2001. - N° 4. - С. 5.
2. Arieff A.I. Fatal postoperative pulmonary edema: pathogenesis and literature review / A.I. Arieff // Chest. — 1999. — N° 115. — р. 1371 - 1377.
3. Hamada T. The pharmacokinetics of Dlactate, Llactate and acetate in humans / T. Hamada, M. Yamamoto, K. Nakamura, K. Iwaki, Y. Ito, T. Koizumi // Masui. — 1997. — N° 46. — р. 229 - 236.
4. Kirkendol P.L. The effect of acetate, lactate, succinate and gluconate on plasma pH and electrolytes in dogs / P.L. Kirkendol, J. Starrs, F.M. Gonzalez // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. — 1980. — N° 26. — р. 323 - 32.
5. Mudge G.H. Sodium acetate as a source of fixed base / G.H. Mudge, J.A. Manning, A. Gilman // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1949. — N° 71. — р.136-138.

Резюме. При применении антибактериальных веществ, употребление для приготовления рабочих растворов воды с повышенным содержанием щелочноземельных металлов и сдвигом pH приводит к уменьшению фактически полученной дозы из-за пониженной растворимости антибиотика и возможного образования соединений действующего вещества с ионами в рабочем растворе.

Установлено, что рабочие растворы антибиотиков, в частности эн-рофлоксацина, в зависимости от рН среды снижают срок годности. В среде с негативно действующими ионами начинаются изменения свойств препарата, которые приводят к снижению биодоступности лекарственного средства со всеми вытекающими последствиями.

В статье приводится описание фармакокинетики основных соединений энрофлоксацина, показано преимущество использования ацетат-анионов по сравнению с лактат-анионами вследствие их лучших фармакокинетических свойств. Дано обоснование использования энрофлоксацина ацетата в комплексном препарате Колихинол.

Рекомендовано применение препарата Колихинол в сельскохозяйственных предприятиях, имеющих проблемы с растворимостью лекарственных средств, в частности содержащих энрофлоксацин.

Ключевые слова: антибактериальные вещества, растворимость, щелочноземельные металлы, рН, энрофлоксацин, метаболизм, лактат, ацетат, колихинол.

Сведения об авторах:

Донник Ирина Михайловна, доктор биологических наук, профессор, академик РАСХН, ректор ФГБОУ ВПО УрГАУ: 620075, Свердловская область, г. Екатеринбург, ул. Карла Либкнехта, 42; тел.: 8 (343)371-33-63; e-mail: rector@ursaca.ru.

Шкуратова Ирина Алексеевна, доктор биологических наук, профессор, директор ГНУ Уральский НИВИ РАСХН; 620142, Свердловская область, г. Екатеринбург, ул. Белинского 112 а; тел.: 8 (343) 257-78-71.

Ответственный за переписку с редакцией: Стариков Никита Михайлович, директор ООО НПО "Уралбиовет"; 620142, г. Екатеринбург, ул. Белинского, 112а; тел.: 8 (912)2815731; e-mail: nik-starikov@yandex.ru.

UDC 619:54.02:615.281

USE OF ENROFLOXACIN ACETATE IN ANTIBACTERIAL COMPLEX PREPARATION KOLIHINOL

Starikov N.M., Donnik I.M., Shkuratova I.A.

Summary. Water from industrial wells in most livestock and poultry farms in the absence proper preparation, directed at normalizing pH and decrease in alkaline earth metals may reduce the efficacy treatment and prevention. Use of antibacterial substances containing enrofloxacin in particular, the use of such water leads to a decrease in the dose actually received by the reduced solubility of the antibiotic and the possible formation of compounds with the ions of the active substance in a working solution.

Authors studied stability and solubility of several variants of working solutions of Kolihinol depending on the aggressiveness of the environment. Pharmacokinetics of basic compounds of enrofloxacin,advantage of acetate anions' use instead of lactate anions, because of their better pharmacokinetic properties, is described in the article.

It is recommended to use Kolihinol in agricultural enterprises, having problems with solubility of medicines, particularly containingen rofloxacin.

Keywords: antibacterial substances, solubility, alkaline earth metals, pH, enrofloxacin, metabolism, lactate, acetate, Kolihinol.

References:

1. Dorofeev V.L. Nomenklatura i farmakopeyny analiz lekarstvennykh sredstv gruppy ftorkhinolonov [Nomenclature and pharmacopoeia analysis of fluoroquinolones group medicines]. - 2001. - N°4. — pp. 5.
2. -5. Vide supra.

Author affiliation:

Donnik Irina M., academician of the RAAS, D.Sc. in Biology, professor, rector of the Ural State Agrarian University; 42, Karl Libknehta st., Ekaterinburg, 620075; phone: +7 (343) 371-33-63; e-mail: rector@urgau.ru.

Shkuratova Irina A., D.Sc. in Veterinary Medicine, professor, directorof the Urals Scientific-Research Veterinary Institute; 112а, Belinskogost., Ekaterinburg, 620142; phone: +7 (343) 257-20-44; e-mail: info@urnivi.ru.

Responsible for correspondence with the editorial board: Starikov Nikita M., Director of the NGO "Uralbiovet"; 112a, Belinskogo st., Ekaterinburg, 620142; phone: 8(912)2815731; e-mail: nikstarikov@yandex.ru.

	Полезные ссылки
Департамент ветеринарии Краснодарского края Ассоциация Практикующих Ветеринарных Врачей