Экзотоксины патогенных Escherichia coli

УДК 619:579.842.11-612.112.7
DOI 10.33861/2071-8020-2020-5-3-7

Терехов В.И. Государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение
Краснодарского края «Пашковский сельскохозяйственный колледж», г. Краснодар
Тищенко А.С., Степаненко А.В. Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования «Кубанский государственный аграрный университет имени
И.Т. Трубилина», г. Краснодар

Введение. Escherichia coli или кишечная палочка была идентифицирована Т. Эшерихом в 1885 году и в настоящее время является одним из наиболее изученных видов бактерий. Она входит как в группу симбионтной микрофлоры пищеварительного тракта животных и человека, так и в группу условно-патогенных микроорганизмов, поскольку некоторые её биологические варианты могут приобретать болезнетворные свойства и обуславливать развитие различных патологий. Патогенные кишечные палочки являются возбудителями кишечных и внекишечных инфекций [2, 5, 36].

Биоварианты E. coli, вызывающие диарею, разделены на 7 патотипов: энтеропатогенная кишечная палочка (EPEC), энтерогеморраги-ческая (EHEC), энтероинвазивная (EIEC), энтероаггрегативная (EAEC), энтеротоксигенная (ETEC), диффузно-адгезивная (DAEC) и адгезивноинвазивная (AIEC). Кроме того, выделяют 3 патотипа E. coli, обуславливающие внекишечные инфекции (ExPEC): уропатогенная кишечная палочка (UPEC), неонатально-менингиальная кишечная палочка (NMEC) и птице патогенная кишечная палочка (APEC) [14, 22, 29].

Диареегенная E. coli обладает широким набором факторов патогенности (табл. 1), позволяющих ей противостоять защитным механизмам иммунной системы макроорганизма и оказывать на него болезнетворное действие [11, 18].

Таблица 1. Основные патотипы диареегенной E. coli [14, 18]

В патогенезе эшерихиозных диарей ведущую роль играют экзотоксины бактерии, поскольку именно они обуславливают специфическую гамму поражений [3, 7, 8, 12, 13]. У кишечной палочки выявлена способность продуцировать ряд токсинов, среди которых наиболее изученными являются термолабильный (LT), термостабильный (ST), шигаподобный (Stx), некротизирующий (CNF) токсины и гемолизин (Hly) [15, 16, 20, 26]

Кроме того, в последнее время появились сведения о новых токсинах кишечной палочки, также играющих немаловажную роль в развитии патологий, как у человека, так и животных [10, 16, 17, 19, 32]. Было установлено, что некоторые изоляты патогенных E. coli, изолированных от телят и поросят, обладали несколькими генами токсинов, а это значит, что они одновременно могли продуцировать более одного токсина [1].

Целью работы являлся сбор и обобщение современных данных об экзотоксинах E. coli, участвующих в механизме развития патологий у различных биологических объектов.

Материалом для аналитического обзора служили публикации, представленные преимущественно в зарубежных источниках.

Патогенность кишечной палочки связана с наличием у неё генов, кодирующих факторы вирулентности. Эти гены могут располагаться как на хромосомах, так и на плазмидах. К факторам патогенности относят фимбриальные и нефимбриальные адгезины, экзотоксины, липополисахарид, факторы инвазии. При этом экзотоксины являются важнейшими факторами, определяющими вирулентные свойства E. coli и тяжесть течения болезни. Кроме того, экзотоксины участвуют в адгезии и инвазии клетки, вызывают воспалительные реакции и апоптоз клеток [4, 6, 31].

Наиболее распространенной причиной диареи у молодняка животных является ETEC. Она продуцирует два основных класса энтеротоксинов (табл. 2) - высокомолекулярный термолабильный токсин и низкомолекулярный термостабильный токсин [12, 13, 20].

Термолабильный токсин (LT), назван так потому, что инактивируется при нагревании до 60°C в течение 15 минут. Он состоит из пяти В-субъединиц, несущих одну каталитически активную субъединицу А. LT приблизительно на 85% идентичен по аминокислотам с холерным токсином (СТ). Пентамерная В-субъединица связывается с моносиалоганглиозидом GM-1, представляющим собой рецептор на поверхности эпителиальных клеток кишечника, и провоцирует интернализацию каталитически активной A-субъединицы. Внутри клетки субъединица А аллостерически активирует АДФ-рибозилированный фактор (ARFs), который влияет на АДФ-рибозилирование внутриклеточного гуанин-нуклеотидсвязывающего белка Gsa, блокируя активность гуанилат-фосфатазы и приводит к конститутивной активации аденилатциклазы. Это, в свою очередь, способствует к неконтролируемому увеличению концентрации внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Результатом внутриклеточного увеличения цАМФ является активирование протеинкиназы А и фосфорилирование регулятора трансмембранного клеточного канала (CFTR). Вследствие этого ионы Cl- через открывшийся канал выходят из клетки, причём одновременно подавляется абсорбция ионов Na+, нарушается внутриполостной обмен электролитов и воды, и, как следствие, развивается профузный понос и быстрое обезвоживание организма [16, 26].

Таблица 2. Энтеротоксины, продуцируемые ETEC [20]

Примечание: GM - моносиалотетрагексозилганглиозид; GD - дизиалоганг- лиозид; GC-C - гуанилатциклаза

Термолабильный токсин подразделяется на 2 варианта - LT-I и LT-II. Первый имеет 2 субварианта - LT-Ih (человеческий) и LT-Ip (свиной), которые не только обуславливают развитие диареи, но и улучшают адгезию ЕТЕС к кишечному эпителию. В отличие от LT-I, который кодируется плазмидой, LT-II кодируется хромосой и профагами и состоит из трех субвариантов - LT-IIa, LT-IIb и LT-IIc. Он вызывает диарею у человека и телят [12].

Термостабильный токсин (ST) устойчив при нагревании до 100°C в течение 15 минут. L. Morten с соавт. [28] считает, что ST является одним из главных секреторных экзотоксинов E. coli, вызывающих диарею, как у человека, так и у животных. Между тем различают человеческие варианты токсина (STh) и свиные (STp). Причем, если STp может оказывать патогенное воздействие на свиней, крупный рогатый скот и человека, то STh продуцируется только человеческими вариантами ЕНЕС, а поэтому только у людей вызывает диарею.

По строению и механизмам действия различают два класса ST - ST-I и ST-II. В свою очередь первый класс включает ST-Ia и ST-Ib - это небольшие (по 18-19 аминокислот) пептиды с несколькими остатками цистеина. Эти молекулы структурно аналогичны и молекулярно похожи двум природными пептидам внешней мембраны энтероцитов - гуа-нилину и урогуанилину. Обе молекулы ST-I и их природные гомологи взаимодействуют с гуанилат-циклазой С в мембране эпителиальных клеток тонкой кишки и активируют фермент, что приводит к увеличению внутриклеточного циклического гуанилинмонофосфата (цГМФ). Этот циклический нуклеотид также активирует протеинкиназы, которые фосфорилируют и активируют CFTR, в результате чего развивается токсин-индуцированная кишечная потеря жидкости и электролитов, аналогичная при LT [13, 28].

ST-Is играет ключевую роль в развитии диареи у людей и новорожденных поросят и телят, а ST-Ib - только у молодняка животных, и, особенно, у поросят после отъема. ST-II более крупный (48 аминокислот), чем ST-I пептид. Считается, что механизм его действия на кишечные эпителиоциты связан с индуцированием секреции ионов бикарбоната (HCO3-) и воды. Данный класс токсина выявляется в основном у E. coli, изолированной от поросят [12].

Термостабильные токсины кодируются двумя генами - estA (ST-I) и estB (ST-II), которые расположены на плазмидах [13].

У энтероаггрегативных E. coli обнаружен термостабильный токсин (сохраняет до 63% активности при воздействии 65оС в течение 15 мин) EAST1, отнесенный к семейству ST-I энтеротоксигенных E. coli, поскольку по механизму действия этот токсин тождественен с ST-I, однако в антигенном отношении с ним не однороден [18]. Данный токсин кодируется геном astA. Было установлено, что astA обладают ЕТЕС, изолированные от людей и поросят, а также штаммы ЕРЕС, ЕАЕС, ЕРЕС и DAEC [12]. Считается, что сам по себе EAST1 не способен обуславливать развитие диареи, но при взаимодействии с другими токсинами, и, в частности с LT, инициирует развитие профузного поноса [26].

Помимо диареегенных свойств энтеротоксины обладают множеством других функций. Например, ST может модулировать врожденные иммунные реакции. В частности был идентифицирован специфичный для STb ответ, включающий активацию IL-17A, IL-1a и IL-1?. STa усиливается выработку в тонком кишечнике провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IL-6 и IL-8. В тоже время отсутствуют сведения о влиянии этих токсинов на функцию нейтрофилов, макрофагов, Т- и В-клеток, находящихся в ворсинчатом эпителии [20].

Шигаподобные токсины (Stx), продуцируемые EHEC, являются не только мощными ингибиторами синтеза белков, но и многофункциональными белками, способными активировать множественные стрессовые сигналы клеток, приводящие к апоптозу, аутофагии или активации врожденного иммунного ответа. Шигаподобные токсины воздействуют на рецепторы клеток Hela и Vero, поэтому их второе название - веротоксины (Verotoxins) [24].

Кодирование шигатоксинообразования происходит с помощью бактериофагов, которые интегрируются в хромосому. Существуют два типа: Stx1 и Stx2, при этом Stx1 имеет 3 подтипа (a, c, d), а Stx2 - 7 подтивов (от a до g), определяющиеся нуклеотидными различиями, биологической активностью и серологической неоднородностью. Шигатоксинпродуцирующие E. coli могут обладать генами как одного варианта токсина (Stx1 или Stx2), так и обоими сразу, а также сочетанием подтипов Stx2. Отмечено, что штаммы, продуцирующие Stx1a, Stx2a и/или Stx2d, связаны с наиболее тяжелыми случаями заболеваний [34]. От рогатого скота и свиней чаще всего выделяются штаммы E. coli, продуцирующие Stx1o, Stx1d, Stx2d, Stx2e, Stx2f [12].

Все Stx содержат пентаметрическое кольцо идентичных В-субъ-единиц, нековалентно связанных с одной А-субъединицей. Субъединица B опосредованно связывается с таким клеточным рецептором как глоботреазилцерамид (Gb3), который присутствует в клетках почечных канальцев и эндотелиальных клетках капилляров. Считается, что данный рецептор имеется и на ворсинках эпителия ободочной кишки, но его присутствие коррелирует с возрастом организма, чем старше объект, тем меньше его эпителиоциты содержат Gb3 [25]. Взаимодействие В-субъединицы токсина с Gb3 эукариотической клетки инициирует инвагинацию клеточной мембраны в цитоплазму и перемещение токсина в везикулах ранних эндосом внутрь клетки к аппарату Гольджи. Внутри клетки каталитически активная А-субъединица транслоцируется в цитозоль, где взаимодействует с основной своей целью - рРНК, расщепляя остаток аденина из 28S рРНК, в результате чего нарушается синтез белка, и, в конечном итоге эукариотическая клетка погибает [27].

Stx попадают в кровоток посредством трансцитоза через эпителиальные клетки кишечника, где взаимодействуют с резистентными к ним нейтрофилами и моноцитами, стимулируя их на продукцию IL-6 и TNFa, которые в свою очередь стимулируют увеличение Gb3 на эндотелиальных клетках [34, 35].

Выработка цитокинов и хемокинов эукариотическими клетками под действием Stx способствует повреждению тканей толстой кишки, развитию осложнений в виде гемолитико-уремического синдрома и поражению ЦНС. Сигнальные пути, активируемые Stx, связаны с возможной индукцией апоптоза в эпителиальных, эндотелиальных, лимфоидных и миелоидных клетках и провоспалительному эффекту, что ведет к повреждению тканей в различных органах [24].

В последнее время большое внимание исследователей привлекают токсины E. coli называемые цикломодулинами. Это экзотоксины, которые влияют на клеточный цикл эукариотической клетки (табл. 3). К ним относятся цитотоксический некротизирующий фактор (CNF), фактор ингибирования клеточного цикла (Cif), цитолетальный токсин (CDT) и колибактин. Механизм действия этих токсинов на клетку хозяина различен. Например, CDT, Cif и колибактин блокируют митоз, а CNF воздействует на репликацию ДНК в клетке, активирует изменение цитосклелета и формирование многоядерных клеток. Кроме того, в зависимости от типа клетки CDT активирует ДНКазу, которая вызывает остановку клеточного цикла, что приводит к таким изменениям как растяжение, гибель или апоптоз клетки [10, 21, 36].

Таблица 3. Цикломодулирующие токсины патогенной кишечной палочки и их гены [36]

CNF1 - бактериальный токсин, белковой природы, вырабатывается некоторыми вариантами патогенной E. coli. Его можно обнаружить в фекалиях, но всё же чаще он выявляется у уропатогенных E. coli (в мочевыводящих путях). CNF1 был впервые описан в 1983 г. и отнесён к так называемому семейству дермонекротических токсинов. Он способен вызывать многоядерность у культивируемых клеток и некроз в кожной пробе на кролике. CNF1 обладает каталитической активностью, которая проявляет в дезактивации глютамина. CNF1 является выраженным активатором экспрессии воспалительных цитокинов (IL-1a, IL-12p40, TNF) в кишечнике. CNF1 воздействует на реорганизацию цитоскелета актина в эпителиальных клетках, наделяет клетки специфичным фагоцитарным поведением и способностью захватывать различные типы частиц [15, 23].

Однако, наряду с негативными свойствами, в настоящее время CNF1 рассматривается в качестве вещества, улучшающего память при когнитивных нарушениях у человека. CNF1 обладает адьювант-ным действием, индуцируя выработку и секрецию противовоспалительных и иммуномодулирующих цитотоксинов. В опытах на белых мышах, орально иммунизированных прототипом растворимого антигена в сочетании с CNF1, установлено увеличение выработки IgG, что доказывает наличие у CNF1 способности активировать адаптивное звено иммунитета. Также выявлено, что CNF1 способен воздействовать на молекулярные аспекты воспалительной боли, снижая болевой порог [21].

К новым цикломодулинам относится колибактин, который выявили в 2006 году у менингиального штамма E. coli. До сих пор структура колибактина остается неизвестной из-за его высокой нестабильности. Получение его в искусственных условиях in vitro из питательных сред так же проблематично. Колибактин является природным и токсическим циклическим соединением, которое синтезируется полипептид-синтетазами, нерибосомными полипептидсинтетазами и гибридными ферментами, кодируемое геномным участком в бактериальной хромосоме обозначенной как pks. Генетическая предрасположенность к выработке колибактина отмечается не только у E. coli, но и у Klebsiella pneumonia. Характерная черта воздействия колибактина на клетку проявляется индукцией разрыва двухцепочечной ДНК и хромосомными перестройками, что приводит к старению и апоптозу клетки [10].

Лабораторными исследованиями на крысах была доказана естественная передача E. coli с геном pks от матери к потомству, что выражалось повышенной кишечной проницаемостью и модификацией иммунного ответа у новорожденных крысят [9].

Установлено, что колибактинпродуцирующая E. coli выявляется в 55-67% случаев у людей, больных раком толстого кишечника и прямой кишки [37]. В другом исследовании было показано, что колибактин усиливает пролиферацию клеток in vitro и увеличивает количество опухолей у белых мышей [9].

Поскольку колибактин впервые был выделен у менингиальной E. coli, то изучалась его роль в возникновении менингитов. Установлено, что у новорожденных системная эшерихиозная инфекция включает транслокацию бактерии из кишечника в кровь. Используя различные биологические модели, было доказано, что попадая в кровоток колибактинпродуцирующая E. coli индуцирует апоптоз Т-лимфоцитов и усугубляет лимфопению, связанную с сепсисом, тем самым снижая выживаемость лабораторных животных [10, 37].

Несмотря на выраженные патогенные свойства колибактина имеются сведения и о его полезных свойствах. Например, геномный участок колибактина pks есть у пробиотического штамма E. coli, применяемого для лечения кишечных расстройств, и это является условием повышения его противовоспалительного действия при колите. Участок pks контролирует синтез противовоспалительных соединений и обезболивающего липопептида, которые способны проникать через эпителиальный барьер и ингибировать кальциевые каналы, что снижает висцеральную чувствительность [9].

Еще одной интересной функцией pks является продукция одной или нескольких молекул антибиотического вещества N-myristoyl-D-Asn, которое высвобождается во время созревания колибактина и проявляет слабую ингибирующую активность в отношении роста Bacillus subtilis и S. aureus. Таким образом, колибактин играет определенную роль, как при возникновении болезней, так и в качестве возможного терапевтического средства [10].

Гемолизин (Hly) впервые выявлен у EPEC, которые обладали слабой гемолитической активностью, поэтому он вначале получил название энтерогемолизин. В последующих исследованиях была выявлена новая взаимосвязь между шигатоксинпродуцирующими E. coli и продукцией гемолизина [33].

Есть мнение, что ЕНЕС-Hly может усиливать патогенность Stx-негативных вариантов E. coli и способствовать развитию гемолитико-уремического синдрома [35].

ЕНЕС-Hly в основном связаны с клеточной поверхностью. При изучении возможности секретирования гемолизина вне клетки, было выявлено, что он может быть в двух формах: свободный, растворимый и связанный с внешними мембранными везикулами. Связанный токсин ЕНЕС-Hly биологически и гемолитически более активен, по сравнению со свободным ЕНЕС-Hly. При этом гемолитическая активность сильно зависит от присутствия ионов Са++. Свободный и растворимый ЕНЕС-Hly лизирует микрососудистые эндотелиальные клетки хозяина через образование пор в клеточных мембранах. В свою очередь, токсин ЕНЕС-hly, связанный с мембраной, не лизирует клетку-мишень с помощью порообразования, а сначала интегрируется в неё посредством эндоцитоза, а затем транслоцируется в эндолизосомы. Потом в кислой среде освобождается от мембраны и перемещается в митохондрии, что приводит к уменьшению трансмембранного потенциала и высвобождению цитохрома С. В последующем посредством активации ферментов каспазы-9 и 3, запускается апоптический путь, который приводит к гибели клеток хозяев. Данный механизм действия на клетку сходен с действием Stx 2а и цитолетального токсина 5 (CDT5) [26, 35].

Тем не менее, несмотря на то, что ген гемолизина был найден у изолятов STEC, использование ЕНЕС-Hly в качестве маркера вирулентности для шигатоксинпродуцирующих штаммов E. coli не всегда корректно. Это связано с тем, что данный гемолизин выявляется так же и у Stx-штаммов, не связанных с патологией [11].

C.O. Los Ferdinand с соавт. [32] свидетельствует о наличии у E. coli так называемых порообразующих токсинов (PFT). Данные токсины являются достаточно распространенными бактериальными экзотоксинами. Они определяют вирулентность таких бактерий, как S. pneumonie, стрептококков группы А и В, S. aureus. Порообразую- 5 щие токсины разрушают эпителиальный барьер и преодолевают защиту иммунных клеток хозяина за счёт формирования пор в их мембранах. Есть мнение, что антибиотикоустойчивость патогенных E. coli также связана с порообразующими токсинами [30].

PFT секретируется в виде водорастворимых молекул. Вначале происходит связывание их с конкретными рецепторами в ходе этого взаимодействия образуются мультиполимеры и мембрана видоизменяется с образованием водной поры. Различают a-PFT и в-PFT, последняя группа наиболее изучена, относится к крупнопористым холестеринозависимым цитолизинам, продуцируемыми в основном грамположи-тельными бактериями и некоторыми грамотрицательными [32].

У E. coli выявлено два вида порообразующих токсинов гемолизин A (HlyA, a-гемолизин, RTX-токсин) и гемолизин E (HlyE, цитолизин A). При заражении мышей внутрибрюшинно HlyA у них выявляли увеличение IL-1a и IL-ie, а также отмечали повышенную секрецию гистамина, увеличение дегрануляции тучных клеток, уменьшение жизнеспособности лейкоцитов, лизис эритроцитов и снижение естественной сопротивляемости организма к другим бактериям. При введении HlyA в кровяное русло сосудов брыжейки лабораторных животных отмечалось временное повышение артериального давления, падение кислорода, повышение уровня гемоглобина, а в слизистой оболочке кишечника наблюдался отек и разрушение [30]. Считается, что изменение оксигенации и повышение СО2 могут способствовать конкурентоспособности E. coli в слизистой оболочке кишечника [32].

K. Curova с соавт. [36] сообщает, что у кишечной палочки имеются так называемые повторные токсины (англ. Repeat in toxin, RTX), прототипом которых является a-гемолизин (HlyA), который нарушает целостность клетки посредством образования пор в мембране и повышения каталитической активности клетки.

RTX - это крупные белки, имеющие характерные скопления глицин- и аспартатио-нопептидные повторы в С-концевой половине их аминокислотной последовательности. Они составляют подсемейство a-порообразующих белковых токсинов. Некоторые RTX-токсины зависят от присутствия ионов Са++ в растворе, что сказывается на механизме порообразова-ния и цитолитической активности [19]. Синтезируется RTX токсин в виде неактивного про-токсина молекулярной массой около 100 кДа и посттрансляционно модифицируется активатором ацилтрансферазой. Характерной особенностью токсинов RTX является то, что они секретируются с помощью секреторной системы 1 типа (T1SS), которая является одной из основных экспортных систем, используемых грамотрицательными бактериями для секреции белков во внешнюю среду [32].

По мнению J. Frey [19] и L.C. Ristow и R.A. Welch [30], способностью продуцировать RTX-токсины обладает широкий круг патогенных для животных бактерий. Многие из данных токсинов описываются как гемолизины из-за способности лизировать эритроциты in vitro. Гемолитические свойства токсинов из группы RTX связаны с их способностью образовывать катион-селективные поры в клеточной мембране, что служит важным маркером вирулентности бактерий. Мишенями RTX-токсинов являются лейкоциты, экспрессирующие р2 интегрины, которые являются специфическими рецепторами для этих токсинов. Таким образом, RTX-токсины нейтрализуют фагоцитарный клеточный иммунитет, что дает возбудителю время для распространения в восприимчивом организме [32].

Кроме того, установлено, что ген ЕНЕС - hlyA кодирует порообразующий RTX-токсин, который при взаимодействии с липидными бислойными мембранами формирует переходные ионопроницаемые каналы, что приводит к изменению проницаемости и физическим повреждениям клетки-мишени. Однако, на крупном рогатом скоте были выявлены различия в токсическом действии на клетки гемолизина, продуцируемого ЕНЕС-Hly и a-гемолизина, продуцируемого обычной E. coli [33].

Таким образом, из представленного обзора видно, что патогенные E. coli, обладая широким набором токсоидных структур, могут вызывать целый ряд патологических изменений в организме. Характер этих изменений напрямую зависит от патотипа кишечной палочки и вида продуцируемого ею экзотоксина. Решающее значение для развития диареи у животных имеет способность E. coli к выработке различных экзотоксинов, которые в свою очередь обладают свойством модулировать продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов у иммунных клеток. При этом, если механизм действия энтеротоксинов E. coli в развитии диареи изучен достаточно полно, то данных относительно их влияния на иммунную функцию энтероцитов и клеток врожденного иммунитета мало, что предполагает дальнейшее проведение исследований в этом направлении.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и администрации Краснодарского края в рамках научного проекта № 19-416-233007.

Список литературы:

1. Антигенный состав и патогенные свойства штаммов Е. coli, изолированных от телят и поросят в Краснодарском крае/ В.И. Терехов [и др.]// Российский ветеринарный журнал. Сельскохозяйственные животные. 2008. № 4. С. 6-8.
2. Определитель бактерий Берджи в 2-х т.Т.1: Пер. с англ./ Под ред. Дж. Хоул-та, Н. Крига, П. Снита и др.// М.: Мир, 1997. 432 с.
3. Патогенный потенциал энтеробактерий, выделенных от новорожденных телят при острых кишечных заболеваниях/ Т.В. Малышева [и др.]// Ветеринария Кубани. 2017. № 2. С. 11-13.
4. Поздеев О.К. Молекулярно-генетические основы патогенности энтеробактерий// Практическая медицина. 2010. № 2 (41). С. 84-88.
5. Рыбальченко О. В., Пунченко О. Е. Энтеробактерии - возбудители заболеваний человека: Учебно-методическое пособие. С-Пб.: Изд-во Политехнического ун-та, 2008. 143с.
6. Терехов В.И., Тищенко А.С., Сердюченко И.В. Факторы адгезии и колици-ногенная активность Escherichia coli // Вестник ветеринарии. 2015. № 3 (74). С. 41-45.
7. Тищенко А.С., Терехов В.И. Влияние различных адъювантов на свойства эшерихиозного анатоксина, изменяющие функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов // Ветеринария Кубани. 2010. № 6. С. 11-13.
8. Факторы патогенности оппортунистических энтеробактерий и их роль в развитии диареи/ А.Р. Мавзютов [и др.]// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. № 1. С. 89-96.
9. Characterization of Polyketide Synthase Machinery from the pks Island Facilitates Isolation of a Candidate Precolibactin/ L. Zha [et al.]// ACS Chem. Biol. 2016. Vol. 11. № 5. P. 1287-1295. DOI: 10.1021/acschembio.6b00014.
10. Colibactin: More Than a New Bacterial Toxin/ T Fais [et al.]// Toxins. 2018. Vol. 10(4), 151. 16 p. https://doi.org/10.3390/toxins10040151.
11. Diarrheagenic Escherichia coli/ A.T. Tania [et al.]// Brazilian Journal of Microbiology. 2016. N. 47. P. 3-30. http://dx.doi.org/10.1016/j.bjm.2016.10.015.
12. Dubreuil J.D., Isaacson R.E., Schifferli D.M. Animal enterotoxigenic Escherichia coli// EcoSal Plus. 2016. Vol. 7. № 1. 80 p. DOI: 10.1128/ecosalplus. ESP-0006-2016.
13. Enterotoxigenic Escherichia coli in Developing Countries: Epidemiology, Microbiology, Clinical Features, Treatment, and Prevention/ F. Qadri [et al.]// Clinical Microbiology Reviews. 2005. Vol. 18. №. 3. P. 465-483. DOI: 10.1128/ CMR.18.3.465-483.2005.
14. Escherichia coli in Europe: An Overview/ N. Allocati [et al.]// International Journal of Environmental Research and Public Health. 2013. 10 (12). P. 62356254; https://doi.org/10.3390/ijerph10126235.
15. Fabbri A., Travaglione S. and Fiorentini C. Escherichia coli Cytotoxic Necrotizing Factor 1 (CNF1): Toxin Biology, in Vivo Applications and Therapeutic Potential// Toxins. 2010. Vol. 2 (2). P. 283-296. https://doi.org/10.3390/ toxins2020282.
16. Fleckenstein J. M. and Kuhlmann F. M. Enterotoxigenic Escherichia coli Infections// Curr Infect Dis Rep. 2020. Vol. 21(3). 9 p. https://doi.org/10.1007/ s11908-019-0665-x.
17. Fleckenstein J. M., Sheikh A. Designing Vaccines to Neutralize Effective Toxin Delivery by Enterotoxigenic Escherichia coli// Toxins. 2014. Vol. 6 (6). P. 17991812. https://doi.org/10.3390/toxins6061799.
18. Fratamico Р. M. and Smith J.L. Escherichia coli infections // Foodborne Infections and In-toxications 3е: Elsevier Inc., 2006. Р. 205-245.
19. Frey J. RTX Toxins of Animal Pathogens and Their Role as Antigens in Vaccines and Diagnostics// Toxins. 2019. Vol. 1(12), 719. 16 p. https://doi. org/10.3390/toxins11120719.
20. Heat-Stable Enterotoxins of Enterotoxigenic Escherichia coli and Their Impact on Host Im-munity/ H. Wang [et al.]// Toxins. 2019. Vol. 11 (1), 24. 12 p. doi.org/10.3390/toxins11010024.
21. High Affinity Binding of Escherichia coli Cytotoxic Necrotizing Factor 1 (CNF1) to Lu/BCAM Adhesion Glycoprotein/ F. Reppin [et al.]// Toxins. 2018. 10(1), 3. - 14 p. https://doi.org/10.3390/toxins10010003.
22. Infection strategies of enteric pathogenic Escherichia coli/ A. Clements [et al.]// Gut Microbes. 2012. Vol. 3:2. P. 71-87. http://dx.doi.org/10.4161/ gmic.19182.
23. Lack of a Role of Cytotoxic Necrotizing Factor 1 Toxin from Escherichia coli in Bacterial Pathogenicity and Host Cytokine Response in Infected Germfree Piglets/ S. Fournout [et al.]// Infection and Immunity. 2000. Vol. 68. №. 2. P. 839-847.
24. Lee M.S, Tesh V.L. Roles of Shiga Toxins in Immunopathology// Toxins. 2019. Vol. 11(4), 212. 26 p. https://doi.org/10.3390/toxins11040212.
25. Mauro A. S. and Koudelka B. G. Shiga Toxin: Expression, Distribution, and Its Role in the Environment// Toxins. 2011. Vol. 3 (6). P. 608-625. https://doi. org/10.3390/toxins3060608.
26. Nataro J.P., Kaper J.B. Diarrheagenic Escherichia coli// Clinical Microbiology Reviews. 1998. Vol.11. №1. P. 142-201.
27. Protection against Shiga Toxins/ S. Kavaliauskiene [et al.]// Toxins. 2017. Vol. 9(2), 44. 25 p. https://doi.org/10.3390/toxins9020044.
28. Purification and Characterization of Native and Vaccine Candidate Mutant Enterotoxigenic Escherichia coli Heat-Stable Toxins/ L. Morten [et al.]// Toxins. 2018. Vol. 10 (7), 274. 15 p. https://doi.org/10.3390/toxins10070274.
29. Recent Advances in Understanding Enteric Pathogenic Escherichia coli/ M. A. Croxen [et al.]// Clinical Microbiology Reviews. 2013. Vol. 26. N. 4. P. 822-880. http://dx.doi.org/10.1128/CMR.00022-13.
30. Ristow L.C. and Welch R.A./ RTX Toxins Ambush Immunity's First Cellular Responders// Toxins. 2019. N. 11 (12), 720. 16 p. / https://doi.org/10.3390/ toxins11120720.
31. Rodney A.W. The Genus Escherichia coli: Procaryotes. Vol. 6, Charter 3.3.3. 2006. P. 60-71/ DOI:10.1007/0-387-30746-X.
32. Role of Pore-Forming Toxins in Bacterial Infectious Diseases/ C. O. Los Ferdinand [et al.]// Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2013. Vol. 77. № 2. P. 173-207. http://dx.doi.org/10.1128/MMBR.00052-12.
33. Schwidder M., Heinisch L. and Schmidt H. Genetics, Toxicity, and Distribution of Entero-hemorrhagic Escherichia coli Hemolysin // Toxins. 2019. N. 11(9), 502. 13 p. doi: 10.3390/toxins11090502.
34. Shiga Toxin (Verotoxin)-producing Escherichia coli and Foodborne Disease: A Review/ J. Terajima [et al.]// Food Safety. 2017. Vol. 5. №. 2. P. 35-53. https:// doi.org/10.14252/foodsafetyfscj.2016029.
35. Shiga Toxins as Multi-Functional Proteins: Induction of Host Cellular Stress Responses, Role in Pathogenesis and Therapeutic Applications/ M.S. Lee [et al.]// Toxins. 2016. Vol. 8(3), 77. 23 p. https://doi.org/10.3390/toxins8030077.
36. Toxins of Extraintestinal Escherichia coli Isolated from Blood Culture/ K. Curova [et al.]// Clin. Microbial. 2014. Vol. 3: 171. 4 p. doi:1O.4172/2327-5073.1000171.
37. Vizcaino M.I., Crawford J.M. The colibactin warhead crosslinks DNA// Nat. Chem. 2015. Vol. 7. P. 411-417. doi:10.1038/nchem.2221/

Резюме. Кишечная палочка является представителем естественной нормальной микрофлоры человека и животных. В то же время, некоторые серо-варианты могут приобретать патогенные свойства, способствующие возникновению кишечных и внекишечных инфекций. В патогенезе этих болезней основную роль играют экзотоксины. В настоящее время, наряду с общеизвестными и хорошо изученными токсинами кишечной палочки, есть сведения о новых токсоидных структурах, выявленных у этого возбудителя, которые играют важную роль при патологиях у человека и животных. Целью данной работы являлось обобщение современных данных по токсигенным свойствам бактерий Escherichia coli и установление роли экзотоксинов патогенных кишечных палочек в механизме развития болезни. В качестве материала для обзора использовали научные публикации преимущественно зарубежных исследователей. В результате обобщения современных научных данных было установлено, что помимо термолабильного, термостабильного, шигаподобного, некротизирующего токсинов и гемолизина, у кишечных палочек в настоящее время выявлены цикломодулирующие экзотоксины, которые влияют на клеточный цикл эукариотической клетки. К ним относятся цитотоксический некротизирующий фактор, фактор ингибирования клеточного цикла, цитолетальный токсин и колибактин. Кроме того, у кишечной палочки есть ряд порообразующих токсинов, которые разрушают эпи-телиальный барьер и преодолевают защиту иммунных клеток хозяина за счёт формирования пор в их мембранах, и, так называемые, повторные токсины, прототипом которых является а-гемолизин. Таким образом, из представленного обзора видно, что кишечные палочки, обладая широким набором токсоидных структур, могут вызывать патологические изменения в организме человека и животных. Характер этих изменений напрямую зависят от типа кишечной палочки и вырабатываемого ими вида экзотоксина. Большинство токсигенных штаммов кишечной палочки обладают способностью модулировать экспрессию провоспалительных цитокинов, хемокинов и других иммунных клеток, что в дальнейшем может быть использовано при конструировании эффективных вакцин и биопрепаратов для лечения и профилактики энтеробактериальных инфекций.

Ключевые слова: Escherichia coli, штамм, токсин, экзотоксин, токсигенные свойства, патогенность, патогенез, врожденный иммунитет, микрофлора, эше-рихиозная инфекция.

Сведения об авторах:

Тищенко Александр Сергеевич, кандидат ветеринарных наук, доцент кафедры микробиологии, эпизоотологии и вирусологии ФГБОУ ВО «Кубанский государственный аграрный университет имени И.Т. Трубилина»; 350044, г. Краснодар, ул. Калинина, 13; e-mail: mephisto83@inbox.ru.

Степаненко Анастасия Владимировна, студент факультета ветеринарной медицины ФГБОУ ВО «Кубанский государственный аграрный университет имени И.Т. Трубилина»; 350044, г. Краснодар, ул. Калинина, 13.

Ответственный за переписку с редакцией: Терехов Владимир Иванович, доктор биологических наук, профессор, преподаватель специальных дисциплин ветеринарного отделения ГБПОУ Краснодарского края «Пашковский сельскохозяйственный колледж»; 350910, г. Краснодар, ул. им. Евдокии Бершанской, 220; e-mail: vterekhov@list.ru.